a cura di N. Normanno – Dipartimento di Ricerca Traslazionale, Istituto Nazionale Tumori – IRCCS-Fondazione G. Pascale, Napoli e SIC; M. Di Maio – Dipartimento di Oncologia, Università degli Studi di Torino, Torino e AIOM; A. Sapino – Università degli Studi di Torino, Torino e Istituto di Candiolo – Fondazione del Piemonte per l’Oncologia (FPO) e Società Italiana di Anatomia Patologica e Citologia (SIAPeC)

1. Il ruolo dei biomarcatori nella oncologia di precisione

La definizione dell’oncologia di precisione si riferisce ad una modalità terapeutica basata sull’impiego di farmaci in grado di agire in maniera selettiva su tumori che presentano specifiche caratteristiche molecolari. Questa modalità di diagnosi e trattamento si contrappone allo scenario tradizionale che ha caratterizzato l’oncologia nei decenni passati, in cui, con pochissime eccezioni, le scelte terapeutiche sono state determinate dalla diagnosi istologica (ad esempio tumore del colon-retto, tumore della prostata, tumore del pancreas etc.), con trattamenti simili per tutti i pazienti affetti da quello specifico tipo di tumore (indipendentemente dalle caratteristiche molecolari).

L’oncologia di precisione rappresenta un successo dell’intera filiera della ricerca sul cancro. La ricerca di base ha individuato i meccanismi genetico-molecolari che permettono alle cellule tumorali di proliferare, sopravvivere in condizioni sfavorevoli, invadere i tessuti, formare metastasi a distanza. La ricerca “traslazionale” ha consentito di valutare e validare sperimentalmente nuove molecole, definite “a bersaglio molecolare”, in grado di bloccare in maniera selettiva e specifica i meccanismi che consentono alle cellule tumorali di crescere e sopravvivere. Infine, la ricerca clinica ha validato questi agenti in studi clinici dimostrandone la efficacia e la sicurezza, studi che hanno portato, in alcuni casi, all’approvazione per la pratica clinica da parte degli enti regolatori. A tale proposito va sottolineato che l’innovatività dell’approccio, applicabile nella maggior parte dei casi a una proporzione limitata dei casi e quindi a numeri relativamente piccoli di pazienti, ha comportato un notevole dibattito scientifico sulla necessità di modificare le caratteristiche degli studi clinici tradizionalmente richiesti per dimostrare l’efficacia del trattamento.

I meccanismi impiegati dalle cellule tumorali sono molteplici e, a livello genetico-molecolare, ogni tumore derivato da uno stesso organo è potenzialmente diverso dall’altro. Questa osservazione implica anche che ogni farmaco a bersaglio molecolare sarà efficace solo contro i tumori che dipendono per la loro crescita dalla alterazione specifica contro cui esso è diretto. Per questo motivo, l’oncologia di precisione richiede lo studio delle caratteristiche genetico-molecolari dei tumori di ogni singolo paziente. L’insieme di queste caratteristiche rappresentano i biomarcatori, che sono necessari per definire la terapia personalizzata.

L’oncologia di precisione ha pertanto rivoluzionato l’approccio alla diagnosi ed alla terapia dei tumori. Come ricordato sopra, la sola diagnosi istologica mantiene un suo ruolo importante, ma in molti casi non è più sufficiente e deve essere associata alla valutazione di biomarcatori in grado di predire la sensibilità ai farmaci a bersaglio molecolare.

Il numero di farmaci a bersaglio molecolare e biomarcatori ad esso associati è relativamente limitato, ma l’implementazione clinica di questa nuova modalità terapeutica ha già avuto un impatto notevole in numerose neoplasie. Ad esempio, a supporto di quanto detto in precedenza, ad una diagnosi istologica di adenocarcinoma del polmone devono contestualmente essere attivate le indagini per lo studio di alcune alterazioni molecolari, tra cui le mutazioni del gene EGFR o le alterazioni del gene ALK, che permettono l’utilizzo delle specifiche terapie a bersaglio molecolare quali gli inibitori di EGFR o di ALK. Questo ha determinato un incremento significativo della sopravvivenza dei pazienti con tumore del polmone (Howlader, 2020). Il numero di farmaci e biomarcatori è comunque in continuo aumento. Circa il 40% degli adenocarcinomi polmonari possiede alterazioni genetico-molecolari per le quali sono disponibili farmaci già approvati nella pratica clinica o in corso di approvazione. Percentuali simili di tumori potenzialmente sensibili a farmaci a bersaglio molecolare disponibili sono state riscontrate in un particolare tipo di carcinoma delle vie biliari, il colangiocarcinoma intraepatico, un istotipo di cancro particolarmente aggressivo. Una recente pubblicazione ha stimato che oltre il 25% dei pazienti oncologici potrebbe ricevere una terapia mirata sulla base di analisi genomiche (Haslam, 2021).

La maggior parte dei farmaci a bersaglio molecolare sono stati studiati, ed eventualmente approvati, per la terapia dei pazienti in fase avanzata di malattia, ma alcuni hanno dimostrato attività anche in fasi più precoci di malattia in diverse neoplasie quali il carcinoma della mammella, il carcinoma del polmone ed il melanoma.

Da quanto sinora descritto appare chiaro che molti dei biomarcatori per i quali sono stati sinora approvati farmaci biologici sono specifici per un determinato tipo istologico di tumore (in pratica, ai fini della scelta del trattamento, la caratterizzazione molecolare non si “sostituisce” alla classica diagnosi istologica, ma ne rappresenta un’integrazione). Tuttavia, alcune alterazioni genetiche che possono predire risposta a farmaci molecolari sono state osservate in quasi tutte le neoplasie indipendentemente dall’organo in cui hanno avuto origine. Questa osservazione ha portato ad ipotizzare che alcuni biomarcatori possano predire la risposta alla terapia in maniera indipendente dal tipo istologico e, pertanto, questi biomarcatori ed i farmaci corrispondenti vengono definiti “agnostici”. Il primo esempio di farmaco agnostico approvato dall’autorità regolatoria è stato, nel 2017, il pembrolizumab, farmaco immunoterapico, approvato dalla US Food and Drug Administration per tutti i tumori, di qualsiasi organo, caratterizzati da instabilità dei microsatelliti (microsatellite instability, MSI). Al momento, l’unico biomarcatore agnostico tuttavia approvato in Europa è rappresentato dalle fusioni dei geni NTRK 1, 2 e 3, che sono state rilevate in diverse neoplasie dell’adulto e pediatriche. Tuttavia, numerosi studi clinici con nuovi biomarcatori e farmaci agnostici sono in corso, pertanto la lista dei farmaci agnostici in studio e/o approvati per l’uso clinico è destinata a continue integrazioni e modifiche.

2. Tecniche per la identificazione dei biomarcatori

Lo studio dei biomarcatori risulta quindi essenziale nella fase di diagnosi per indirizzare il paziente ad una corretta terapia farmacologica. Le linee guida nazionali ed internazionali suggeriscono, infatti, che nei tumori per i quali sono disponibili farmaci a bersaglio molecolare, la determinazione dei biomarcatori debba essere eseguita contestualmente alla valutazione istologica della malattia, al fine di fornire al clinico tutte le informazioni necessarie per la scelta della migliore strategia terapeutica.

I biomarcatori per l’oncologia di precisione sono analizzati in genere in campioni di tessuto tumorale, ma quando questi non sono disponibili o non sono adeguati per l’analisi molecolare, possono essere ricercati anche in campioni di sangue con l’analisi della cosiddetta biopsia liquida, ovvero del DNA tumorale circolante. L’analisi della biopsia liquida presenta tuttavia una serie di limitazioni legate alla scarsa quantità nel sangue di DNA tumorale circolante. Inoltre, un campione di tessuto risulta comunque indispensabile per la diagnosi di tumore, che non può essere effettuata con una biopsia liquida.

Le tecniche di analisi dei marcatori genetici sono diverse e dipendono dalla tipologia delle alterazioni che devono essere ricercate e dalla natura del campione biologico disponibile. Inoltre, alcune tecnologie consentono la individuazione di un singolo biomarcatore per analisi, mentre le più recenti tecniche di next generation sequencing (NGS) permettono la valutazione di alterazioni genetiche di diversa natura (mutazioni, amplificazioni, fusioni geniche) in numerosi geni in una singola analisi. I pannelli di NGS variano da poche decine a centinaia di geni e possono essere utilizzate per l’analisi sia dei tessuti che della biopsia liquida. I pannelli più ampi sono in grado di fornire un quadro genetico-molecolare complessivo dei tumori, ivi incluse informazioni su alcuni biomarcatori complessi.

Le linee guida internazionali suggeriscono di utilizzare le tecniche di NGS nella pratica clinica per la profilazione genomica di un numero limitato di neoplasie (Mosele, 2020). L’utilizzo della NGS è infatti indicato in tumori nei quali c’è una elevata frequenza di biomarcatori per farmaci approvati nella pratica clinica o in corso di approvazione, quali ad esempio l’adenocarcinoma del polmone ed il colangiocarcinoma, oppure per l’identificazione di alterazioni complesse nei tessuti neoplastici non analizzabili con altre tecnologie, come ad esempio le mutazioni dei geni BRCA. In questi casi si ritiene sufficiente l’impiego di pannelli genici limitati ai biomarcatori approvati in pratica clinica. Tuttavia, nei centri che si occupano di ricerca clinica può essere opportuno l’impiego di pannelli più ampi per la identificazione di alterazioni genetiche che possano offrire possibilità di arruolamento dei pazienti in studi clinici con nuovi agenti.

3. Lo stato dei test per biomarcatori per la oncologia di precisione in Italia

I test per i biomarcatori sono generalmente disponibili per i pazienti oncologici italiani nella maggioranza dei centri oncologici e quelli correlati a trattamenti approvati sono rimborsati dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN). Tuttavia, esistono alcune criticità del sistema che vanno evidenziate in quanto potrebbero determinare delle limitazioni per lo sviluppo della oncologia di precisione nel nostro paese.

A differenza di quanto accade negli Stati Uniti dove la Food and Drug Administration (FDA) approva contestualmente i farmaci a bersaglio molecolare ed i test necessari per identificare il biomarcatore corrispondente, la European Medicine Agency (EMA) è deputata alla sola approvazione dei farmaci. Da ciò ne consegue che sia a livello europeo che nazionale, l’approvazione farmaco/test per biomarcatore sia disgiunta, creando una potenziale situazione paradossale in cui alla disponibilità del farmaco non corrisponde la contemporanea approvazione del biomarcatore, limitando di conseguenza l’accesso dei pazienti alle nuove terapie. Il Belgio ha ovviato a questo inconveniente costituendo un organismo misto, composto sia da rappresentanti con competenze sul farmaco che da membri delle commissioni deputate alla approvazione dei test. Questo organismo viene attivato in caso di approvazione di un farmaco che richiede un test per un biomarcatore. Utilizzando questo approccio, si garantisce la contemporanea disponibilità di farmaco e test per i pazienti oncologici.

Laboratori di patologia molecolare in grado di effettuare test per biomarcatori su tessuto e/o biopsia liquida sono diffusi sul territorio nazionale. Tuttavia, le strutture in grado di eseguire test complessi di NGS sono generalmente limitate e distribuite in maniera disomogenea, con una marcata disparità tra nord e sud del paese.

Il mancato rimborso per test di NGS di patologia molecolare nella maggioranza delle regioni italiane è un ulteriore limite alla possibilità di accesso ai test molecolari con tecniche di NGS, siano esse applicate a pannelli di biomarcatori per farmaci approvati o ad analisi più ampie per farmaci agnostici. Solo alcune regioni hanno infatti approvato la rimborsabilità dei test di NGS, contribuendo a creare una disparità di accesso sul territorio italiano. In altre regioni, i test NGS sono spesso condotti nell’ambito di sperimentazioni cliniche, oppure sono rimborsati in maniera indiretta, ovvero sommando i rimborsi per i test per singoli biomarcatori in indicazione nella patologia in cui essi vengono eseguiti. Questa modalità non consente tuttavia un controllo della appropriatezza prescrittiva del test e dei costi sostenuti dal SSN.

Una ulteriore carenza del sistema italiano è anche rappresentato dalla difficoltà per ottenere l’accreditamento ISO e dalla scarsa partecipazione a controlli di qualità, attività non supportate in maniera omogenea da appositi finanziamenti pubblici.

In conclusione, non esiste in Italia un chiaro e definito sistema di governance che garantisca: (i) una immediata approvazione dei test per l’identificazione dei biomarcatori, quando necessari e appropriati; (ii) la disponibilità di budget adeguati per coprire i costi di esecuzione e per partecipare a controlli di qualità certificati che garantiscano l’adeguatezza dei test effettuati.

4. Il contesto europeo e le prospettive future

La situazione italiana per i test per i biomarcatori è comunque in linea con quanto accade in numerosi altri paesi europei. Una ricerca europea promossa dall’International Quality Network for Pathology (IQN Path) e dalla European Cancer Patient Coalition (ECPC) con il supporto della European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA), ha rivelato che in molti paesi europei la mancanza di infrastrutture, di organizzazione e/o di budget dedicati ai test per biomarcatori rappresentano una limitazione notevole per la evoluzione della medicina di precisione. La ricerca ha anche evidenziato come alcune nazioni europee, quali Germania, Olanda, Belgio, Regno Unito, abbiano una migliore organizzazione per la approvazione e gestione dei test per biomarcatori ed hanno anche approvato programmi nazionali per un utilizzo più ampio di tecniche di NGS. I risultati dettagliati per l’Italia di questo studio saranno presentati a breve ed offriranno la possibilità di discutere delle problematiche riscontrate nel nostro paese.

Un primo passo verso il sostegno alla introduzione in Italia di tecniche di NGS nella diagnostica clinica è stato fatto con la approvazione di un emendamento della legge finanziaria 2021 che per la prima volta ha individuato un budget nazionale per il rimborso dei test NGS, seppur limitato. A tale emendamento dovrà però seguire un regolamento applicativo per definire le modalità di accesso al fondo individuato.

Importanti investimenti nella oncologia di precisione sono attesi nel prossimo futuro in Europa. Garantire l’implementazione della medicina personalizzata e la parità di accesso alle tecnologie diagnostiche e alle opzioni terapeutiche più avanzate sono infatti evidenziati, rispettivamente, nelle Raccomandazioni 5, 9 e 12 del Report della “EU Mission Board for Cancer”, che definisce la via da seguire per raggiungere l’ambizioso obiettivo di salvare più di tre milioni di vite entro il 2030.

Un aspetto cruciale per garantire l’accesso ai più complessi test di biomarcatori da eseguire con NGS sarà l’organizzazione in ogni regione italiana di centri di riferimento dotati di tecnologie adeguate e personale altamente qualificato per l’esecuzione di questo tipo di analisi. Sarà richiesto pertanto uno speciale programma di investimenti per la costruzione delle infrastrutture e la formazione del personale. A tale riguardo, le reti dei laboratori dovranno essere integrate nelle nascenti reti oncologiche regionali, al fine di garantire un adeguato funzionamento dell’intero sistema deputato alla diagnosi, terapia e gestione del paziente oncologico.

5. Il problema dell’accesso ai farmaci nei casi caratterizzati da un’alterazione molecolare nota

Nell’era dell’oncologia di precisione, può capitare non raramente che, nella caratterizzazione molecolare del tumore (che, come detto sopra, avviene spesso mediante test che studiano un elevato numero di geni e non solo le alterazioni per le quali esistono farmaci approvati, rimborsati e disponibili nella pratica clinica), venga riscontrata la presenza di un’alterazione molecolare per la quale esistono evidenze di attività / efficacia di uno o più trattamenti a bersaglio molecolare, che però non risultano (ancora) disponibili nella pratica clinica.

In questa “finestra” temporale tra la disponibilità dei dati scientifici (preliminari o definitivi) e la possibilità di impiegare un trattamento nella pratica clinica, che grazie all’avanzare delle evidenze scientifiche interessa un numero di terapie non trascurabile, rivestono un peso importante:

  • la disponibilità di sperimentazioni cliniche dedicate;
  • le procedure di “early access”.

Per quanto riguarda le sperimentazioni cliniche, AIOM si sforza da anni di offrire un sito dedicato agli studi clinici aperti in Italia, con relativo motore di ricerca, per consentire la rapida consultazione delle opportunità sperimentali disponibili in ciascun setting e per ciascuna tipologia di pazienti (https://studiclinici.aiom.it/studi-clinici/1,108,1,).

La piattaforma è dedicata al pubblico e ai pazienti, oltre che ai professionisti di settore, per un rapido accesso alle informazioni su tutte le sperimentazioni profit e non profit in corso nei centri di riferimento più vicini. Il sito contiene schede dettagliate su ogni studio clinico, complete di informazioni sui centri italiani partecipanti e caratteristiche dello studio. Il motore di ricerca avanzata consente di impostare sia criteri geografici (selezionando regioni e province dei centri aderenti) sia numerose caratteristiche dello studio, come la sede del tumore e il farmaco. La consultazione degli studi clinici può avvenire attraverso un elenco generale o tramite i risultati della ricerca, che produce un elenco degli studi corrispondenti ai criteri selezionati e una mappa di Google dei centri aderenti, riferimento utile specialmente per i pazienti.

Per quanto riguarda le procedure di “early access” ai farmaci oncologici non rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale (usi nominali, fondo AIFA 5%, legge 648/96, etc.), AIOM ritiene che siano un’importante opportunità da conoscere ed impiegare, in quanto possono garantire ai pazienti l’accesso a trattamenti non altrimenti disponibili. Negli anni scorsi, AIOM e FondazioneAIOM hanno realizzato degli opuscoli informativi ad hoc sia per i professionisti sanitari (https://www.aiom.it/wp-content/uploads/2019/10/2019_Early_Access-oncologi.pdf) che per i pazienti (https://www.fondazioneaiom.it/early-access-in-italia/), allo scopo di migliorare la formazione e le conoscenze su queste opportunità di accesso.

Tra le varie opportunità di early access va ricordata l’eventuale disponibilità di programmi di “uso compassionevole” (o “uso nominale”), nei quali è prevista la fornitura gratuita del farmaco da parte dell’azienda farmaceutica produttrice (https://www.aifa.gov.it/farmaci-a-uso-compassionevole), nonché il Fondo AIFA del 5%, che permette di richiedere all’agenzia regolatoria, con richiesta specifica per il singolo paziente, la copertura economica per l’uso di farmaci orfani per trattamento di patologie rare o di cure in attesa di commercializzazione (https://www.aifa.gov.it/fondo-nazionale-aifa). La legge 94/1998, che consente l’utilizzo “off label” di particolari trattamenti sotto la responsabilità di un medico. è spesso poco percorribile in quanto il costo del trattamento dovrebbe essere sostenuto dal centro che ha in cura il paziente.

Sull’argomento dell’accesso precoce, nel mese di novembre 2020, è stata inviata ai soci AIOM un sondaggio destinato agli oncologi medici, allo scopo di verificare il grado di conoscenza delle suddette procedure, il ricorso a tali strumenti e le eventuali problematiche riscontrate nel loro utilizzo. Il 90% dei rispondenti ha dichiarato di avere esperienza, al di fuori di sperimentazioni cliniche, di impiego di farmaci antitumorali non rimborsati dal servizio sanitario nazionale. La maggior parte dei rispondenti ha giudicato buona la collaborazione con la Farmacia della propria Struttura per le richieste di early access ai farmaci antitumorali (il 78% ha giudicato almeno sufficiente la collaborazione, con voto almeno di 6/10, mentre il rimanente 22% ha giudicato insufficiente la collaborazione).

La maggior parte dei partecipanti ritiene di essere aggiornato sulla disponibilità di programmi di expanded access/uso nominale (vale a dire con farmaco fornito gratuitamente dall’azienda farmaceutica), ma il 19% ha dichiarato il proprio aggiornamento non sufficiente. Il 26% dei partecipanti ha dichiarato di aver incontrato difficoltà procedurali che lo hanno fatto desistere dal portare avanti la richiesta di uso nominale.

La maggior parte dei partecipanti ritiene di essere aggiornato sulla possibilità di richiedere un farmaco nell’ambito del fondo 5% di AIFA, ma il 26% ha dichiarato il proprio aggiornamento non sufficiente. Il 33% dei partecipanti ha dichiarato di aver incontrato difficoltà procedurali che lo hanno fatto desistere dal portare avanti la richiesta di accesso al fondo. Coloro che hanno fatto ricorso al fondo 5% hanno giudicato “intermedia” la tempestività della risposta di AIFA alle richieste. Il 21% dei partecipanti ha dichiarato di aver desistito dal portare avanti ulteriori richieste di accesso al fondo 5% in seguito a risposte negative da parte di AIFA.

Il sondaggio sopra riportato rientra nelle iniziative di AIOM volte a favorire la formazione della comunità oncologica sulle possibilità di accesso anticipato a trattamenti innovativi, argomento di grande rilevanza nell’era dell’oncologia di precisione. Nel complesso, emerge che i partecipanti dichiarano un buon grado di aggiornamento rispetto alle procedure oggetto del sondaggio. Peraltro, una percentuale non trascurabile dichiara un aggiornamento non sufficiente. Questo dato conferma l’importanza delle iniziative di AIOM per migliorare l’aggiornamento sull’argomento, e l’opportunità di continuare tali iniziative. Una percentuale non trascurabile dichiara di aver incontrato difficoltà procedurali che hanno fatto desistere da ulteriori richieste di accesso alle varie forme di early access. Queste difficoltà possono essere chiaramente diverse a seconda del tipo di early access (ad esempio, complessità della modulistica e procedure burocratiche/etiche per accesso a uso nominale, complessità della modulistica e procedure per accesso a fondo 5%, non disponibilità della propria struttura sanitaria a coprire i costi di off label, etc.). Questo introduce un elemento di disparità nell’accesso dei pazienti a trattamenti innovativi nella fase di early access. In particolare per il fondo 5%, la tempistica di risposta di AIFA è stata giudicata non ottimale. Il problema dei tempi è particolarmente rilevante, in quanto in molti casi i trattamenti oncologici oggetto della procedura di early access andrebbero iniziati in tempi sufficientemente rapidi. Cruciale, per la conduzione ottimale delle richieste di accesso a procedure di early access, appare la buona collaborazione tra l’oncologo e la Farmacia ospedaliera. Tale collaborazione è stata giudicata buona dalla maggior parte, ma non da tutti i partecipanti. Questo dato ci ricorda che, oltre alla discussione su come rendere ottimali le procedure di early access a livello “centrale”, occorre lavorare anche sulla declinazione ottimale delle procedure a livello delle singole strutture.

REFERENZE

Haslam A, Kim MS, Prasad V. Updated estimates of eligibility for and response to genome-targeted oncology drugs among US cancer patients, 2006-2020. Ann Oncol. 2021 Apr 13:S0923-7534(21)01121-2. doi: 10.1016/j.annonc.2021.04.003. Epub ahead of print. PMID: 33862157.

Howlader N, Forjaz G, Mooradian MJ, Meza R, Kong CY, Cronin KA, Mariotto AB, Lowy DR, Feuer EJ. The Effect of Advances in Lung-Cancer Treatment on Population Mortality. N Engl J Med. 2020 Aug 13;383(7):640-649. doi: 10.1056/NEJMoa1916623. PMID: 32786189.

Mosele F, Remon J, Mateo J, Westphalen CB, Barlesi F, Lolkema MP, Normanno N, Scarpa A, Robson M, Meric-Bernstam F, Wagle N, Stenzinger A, Bonastre J, Bayle A, Michiels S, Bièche I, Rouleau E, Jezdic S, Douillard JY, Reis-Filho JS, Dienstmann R, André F. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1491-1505. doi: 10.1016/j.annonc.2020.07.014. Epub 2020 Aug 24. PMID: 32853681.

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13° Rapporto - Capitolo 20

L’oncologia di precisione: l’importanza dei biomarcatori nella diagnosi e terapia dei tumori