18. Sperimentazioni cliniche e COVID-19: quali problemi per i malati di cancro

a cura di C. Pinto – FICOG e Clinical Cancer Centre, AUSL-IRCCS di Reggio Emilia

La ricerca scientifica rappresenta un importante e indiscusso patrimonio della Sanità del nostro Paese. Anche l’attuale epidemia da COVID-19 ha dimostrato ancora una volta il ruolo e l’impatto a livello nazionale e internazionale della ricerca scientifica italiana. In questo periodo si sono ancora maggiormente evidenziate importanti criticità per i pazienti che hanno risentito delle difficoltà presenti in merito alle infrastrutture, al personale, alle risorse e alle normative. Se la ricerca è centrale per lo sviluppo e l’innovazione nel nostro Paese, allora è indispensabile attuare una strategia unitaria e un piano nazionale per rispondere anche in quest’ambito ai “bisogni” dei malati di cancro.

La ricerca clinica durante l’epidemia da COVID-19  ha mostrato luci e ombre, perchè se da una parte si sono rese ancora più evidenti le criticità del nostro “sistema ricerca”, dall’altro sono stati riconfermati il ruolo fondamentale del Sistema Sanitario Nazionale e le capacità e potenzialità  della ricerca oncologica nel nostro Paese, fortemente attiva  anche in questo difficile periodo.  Negli Stati Uniti nel corso dell’epidemia è stato evidenziato in parallelo all’aumento del contagio una significativa riduzione nell’arruolamento dei pazienti negli studi clinici, ed in particolare nell’ambito del controllo del cancro e della prevenzione. I motivi principali erano da riportare al timore  dei pazienti di infettarsi con il virus SARS-CoV2 (70%) e  con le difficoltà di accedere alle cure “normali” ovvero non sperimentali (19%) (1). In un’importante istituzione nord-americana come il Massachusetts General Hospital  meno del 4% dei pazienti con COVID-19 era arruolato in studi clinici (2). In Italia con il DPCM  del  7 marzo 2020, tutti i clinical trials sul COVID-19 venivano valutatati dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e da un unico Comitato Etico dell’Istituto Spallanzani. In questo periodo dell’epidemia da SARS-Cov2 venivano così rapidamente valutati dall’AIFA  144 studi clinici, dei quali 40 (27,8%) approvati, 10 (6,9%) richiedevano un approfondimento, e 92 (63.9%) respinti (3).

Specifiche raccomandazioni per la gestione degli studi clinici sono state prodotte in Italia dal Ministero della Salute e dall’AIFA  e a livello europeo dall’European Medicines Agency (EMA) (4-8). La Federation of Italian Oncology Groups (FICOG), che raccoglie i 16 gruppi cooperativi italiani impegnati nella ricerca clinica in oncologia, pubblicava specificatamente un documento di raccomandazioni per fornire indicazioni su come gestire le  sperimentazioni cliniche durante l’epidemia (9). Queste raccomandazioni operative si basavano su tre assunti fondamentali: 1) garantire la sicurezza di ogni paziente che rappresentava il principio prevalente cui attenersi anche rispetto al beneficio atteso dallo studio, e  veniva pertanto richiesta un’attenta e adeguata valutazione del rischio prima di ogni azione prevista dal protocollo di studio per i pazienti arruolati; 2) motivare eventuali deviazioni al protocollo  di studio se ritenute necessarie per assicurare lo stato di salute e la sicurezza del paziente, e quindi  documentare in cartella  clinica e comunicare tempestivamente ogni deviazione; e 3) evidenziare il ruolo preminente degli sperimentatori responsabili dei centri clinici, in merito alla valutazione dei rischi e ad eventuali deviazioni al protocollo di studio.

Durante la prima ondata dell’epidemia da COVID-19 la FICOG ha condotto una Survey nazionale, con la finalità di raccogliere informazione su quanto l’epidemia impattava nella ricerca oncologica, per intercettare i “nuovi” bisogni dei pazienti  e per implementare adeguati programmi nel nostro Paese.  I risultati della Survey, alla quale hanno partecipato  52 Centri Oncologici,  possono essere riassunti come qui di seguito riportato.

Dalla Survey veniva così rilevato una riduzione complessiva di circa il 35% degli studi clinici, il prosieguo ed il mantenimento dell’attività dei comitati etici in modalità telematica (92%), e la forte necessità di considerare e approfondire i cambiamenti richiesti nell’informazione e nella comunicazione con i pazienti (65%). Tre sono stati gli aspetti e le criticità emerse che richiedevano un cambio nella strategia e programmazione  per la ricerca clinica a livello nazionale: 1) la gestione della migrazione dei pazienti tra i diversi centri e tra il Nord ed il  Sud del Paese (77%);  2) la necessità di un’organizzazione in rete dei centri di ricerca (92%),  passaggio questo fondamentale per garantire in ogni sede l’accesso dei pazienti agli studi clinici;  e 3)  il consistente timore di una riduzione della disponibilità di risorse per gli studi clinici, ed in particolare per la ricerca no-profit (62%).

Le misure adottate in Italia durante l’epidemia hanno prodotto sicuramente vantaggi nella fase emergenziale, ma hanno anche presentato diversi limiti. Vantaggi sono stati  certamente: l’identificazione  di un’unica struttura nazionale per la valutazione e l’approvazione degli studi clinici; lo sviluppo rapido dei protocolli; il rapido arruolamento negli studi; la condivisione di obiettivi e della disponibilità di risorse in ambito pubblico-privato. Nello stesso tempo sono stati rilevati limiti, quali:  le barriere determinate da infrastrutture e disegni; la qualità dei dati; le sovrapposizioni, le frammentazioni  ed il mancato coordinamento dei progetti; la disponibilità e l’applicazione in clinica dei risultati.

Nell’ambito della ricerca clinica, per rispondere ai problemi dei pazienti amplificati dall’emergenza COVID-19, è indispensabile risolvere le criticità in merito alle infrastrutture, al personale, alle risorse, alle normative e alla formazione. Il nostro Paese è certamente quello che investe percentualmente meno rispetto al PIL in ricerca e sviluppo a livello europeo (1,4% dell’Italia  contro oltre il 2,5% di Francia e Germania), e che ha meno personale stabilizzato finalizzato alla ricerca con meno di  5 ricercatori ogni 1.000 occupati contro gli  oltre  9 su 1.000  occupati di Francia e Germania.

La gestione di una sperimentazione clinica sta diventando progressivamente sempre più complessa, tanto da richiedere competenze specifiche e multidisciplinari, che comprendono non solo aspetti strettamente scientifici ma anche ambiti di carattere etico, normativo ed organizzativo. Figure professionali competenti nella gestione dei dati e nel coordinamento della ricerca sono pertanto un requisito basilare per i centri che vogliano sviluppare la ricerca clinica. Nonostante la sensibilità del mondo clinico e la necessità condivisa di avere infrastrutture specificamente dedicate alla ricerca, tuttavia, ad oggi risulta quasi impossibile ottenere la stabilizzazione di tali figure. Né la figura del Coordinatore di Ricerca Clinica né quella dell’Infermiere di Ricerca sono riconosciute a livello istituzionale e pertanto non vengono contemplate a livello dei contratti della sanità pubblica e privata.

Oggi in Italia fare ricerca clinica, che può anche essere altamente innovativa e con elevato valore assistenziale e scientifico, richiede quindi costantemente di superare difficoltà economiche, organizzative/gestionali, ma anche quelle legate alla complessità delle procedure autorizzative, che hanno un significativo impatto sia in termini di risorse sia per i tempi necessari per poterle affrontare. Ai ricercatori sono ben presenti il peso della documentazione richiesta dall’Autorità Competente (AIFA o Ministero della Salute), ma soprattutto la necessità, per studi multicentrici, di ottenere l’autorizzazione da parte di tutti i comitati etici ai quali afferiscono i centri coinvolti, ottemperando a procedure e richieste di documentazione spesso eterogenee e ridondanti. Semplificazione, armonizzazione e velocizzazione delle procedure autorizzative sono diventate particolarmente urgenti. Quando è avvenuto nel corso dell’emergenza COVID-19 può rappresentare un modello da cui partire.

La ricerca può dare vantaggi importanti ai pazienti.  Per primo la possibilità di accesso a farmaci e a combinazioni di farmaci non ancora registrati/rimborsati dall’AIFA e disponibili per il nostro Sistema Sanitario Nazionale. Inoltre negli studi è sempre più raffinata la caratterizzazione genomica della neoplasia del singolo paziente e quindi i trial clinici valutano terapie mirate anche per alterazioni molecolari rare o ultrarare. Non dobbiamo in ogni caso mai dimenticare che ogni singolo paziente arruolato in uno studio clinico permette di raggiungere più rapidamente risultati che potranno migliorare la cura di un ampio numero di pazienti oncologici. Problematiche derivano, come abbiamo visto anche dalla Survey della FICOG durante la prima ondata dell’emergenza COVID-19,  dalla necessità per i pazienti di doversi spostare, talora anche di molti chilometri rispetto alla propria residenza, per potere accedere a uno studio clinico, con tutte le difficoltà relazionali, familiari e economiche che ne derivano. Questo è soprattutto vero per gli studi di fase I che vedono ampia aree del nostro Paese completamente prive di centri.  E’ necessario inoltre creare le condizioni per garantire la possibilità di accesso  agli studi anche nelle fragilità cliniche e sociali. Risulta  non più procrastinabile la pianificazione di una Rete Nazionale per la Ricerca Clinica, ed in quest’ambito le Reti Oncologiche Regionali, già strutturate o che si stanno realizzando in tutto il Paese, ne dovranno rappresentare un elemento centrale, considerando volumi, logistica, professionalità e tecnologie disponibili, ed in quest’ambito prevedere  centralizzazioni per risorse, procedure, gestione del  farmaco  e  dei dati.

Partendo anche dalle problematiche e dall’esperienza maturata durante l’emergenza COVID-19, risulta quindi indispensabile un coordinamento nazionale per definire il programma e le priorità per il rilancio della ricerca in Italia, in una condivisione strategica con tutti gli stakeholder pubblici e privati e con il coinvolgimento delle associazioni dei pazienti, con obiettivi scientifici e di sanità pubblica definiti e risorse adeguate.

Bibliografia

1. Unger JM et al. Association of coronavirus disease 2010 (COVID-19) COVID-19 Outbreak with enrollment in cancer clinical trials. JAMA Netw Open 2020; 3(6): e2010651
2. North CM et al. Improving clinical trials enrollment – In the COVID era e beyond. N Emgl J Med 2020; 383: 1406-08
3. Addis A et al. Promoting better clinical trials and drug informations as public health interventions fort the cOVID-19 emergency in Italy. Ann Int Med 2020; 173: 654-55
4. Ministero della Salute, Raccomandazioni per la gestione dei pazienti oncologici e onco-ematologici in corso di emergenza da COVID-19. 0007023-10/03/2020-DG-PROGS-MDS -P
5. AIFA, Management of Clinical Studies in Italy in the course of a COVID-19 (Coronavirus Disease) emergency. Version 1, 12/03/2020
6. AIFA, Management of Clinical Studies in Italy in the course of a COVID-19 (Coronavirus Disease) emergency. Version 2, 07/04/2020
7. EMA, Guidance of the Management of Clinical Trials during the COVID-19 (Coronavirus) pandemic. Version 1 (20/03/2020)
8. EMA, Guidance of the Management of Clinical Trials during the COVID-19 (Coronavirus) pandemic. Version 2 (27/03/2020)
9. Pinto C., Cagnazzo C. Indications regarding the management of interventional clinical trials with drugs during the current COVID-19 emergency in Italy. ESMO Open 2020; 5(2): e2000782