a cura di P. Marchetti – Fondazione per la medicina personalizzata, A. Sapino – SIAPeC-IAP, G. Ciliberto – Alleanza Contro il Cancro, N. Martini – Fondazione Ricerca e Salute (ReS)

L’Oncologia sta attraversando un profondo cambiamento basato sull’acquisizione di informazioni meccanici-stiche sullo stato di malattia e l’uso conseguente di terapie mirate (Terapie Personalizzate e di Precisione). La misura più diretta della rivoluzione in atto è la recente introduzione di terapie curative per molti tipi di tumori altrimenti fatali.

Il nuovo paradigma si basa sull’individuazione nei tumori o nelle biopsie liquide di specifiche alterazioni mo-lecolari, cosiddette actionable, che consentono di predire la sensibilità a terapie mirate (targeted therapies) o all’immunoterapia. Tra i vari tipi di alterazione (genomiche, epigenetiche, dell’RNA, delle proteine, del metabolismo, etc) le mutazioni del DNA sono quelle correntemente più utilizzate per orientare la scelta della maggior parte delle nuove terapie (Oncologia Mutazionale), indipendentemente dalla sede del tumore (ap-proccio agnostico).

Si tratta di un cambiamento culturale epocale, che avrà effetti significativi sulla salute dei nostri pazienti e sulla organizzazione del Servizio Sanitario Nazionale. È però un processo complesso, che richiede non solo un aggiornamento radicale della scienza medica, ma anche un governo razionale dei nuovi strumenti disponibili, delle procedure diagnostiche, come ad esempio la routinaria profilazione genomica, la gestione dei dati o l’accesso ai nuovi farmaci oncologici.

La possibilità di usufruire di questa innovazione è ovviamente un diritto dei nostri pazienti, mentre la qualità dei nuovi trattamenti, l’equità ed omogeneità dell’accesso sono un nostro dovere, anche se l’implementazio-ne di queste misure richiederà una valutazione attenta di efficacia e sostenibilità.

In molte Istituzioni nazionali ed internazionali ed in alcune Regioni, sono state definite le caratteristiche, la composizione ed i compiti di questa nuova struttura di governo clinico, che viene definita Molecular Tumor Board.

Il Molecular Tumor Board

L’accesso dei pazienti alle nuove terapie oncologiche inizia con l’esecuzione di un test di profilazione genomica con metodologia cosiddetta di Next Generation Sequencing (NGS) di varia complessità (da pannelli genici con numero limitato di geni, a pannelli genici mano a mano più ampi fino ad arrivare al sequenziamento dell’intero esoma – WES – o genoma – WGS) e prosegue con l’interpretazione dei dati genomici e con la successiva scelta terapeutica mirata. Questo processo comporta una serie di decisioni mediche che avranno un impatto diretto sull’equità ed omogeneità dell’accesso e sull’efficacia della terapia. Una gestione appropriata del processo a livello di Sistema Paese richiederebbe livelli omogenei di conoscenza scientifica e la standardizzazione del processo decisionale, nessuna delle quali sono attualmente disponibili o possibili. È quindi necessario avviare un percorso condiviso che a partenza dalle istituzioni mediche più avanzate del Paese e in collaborazione con AIFA e Ministero della Salute definisca un nuovo modello organizzativo per l’integrazione della Oncologia Mutazionale nel Servizio Sanitario Nazionale.

Non esiste un modello organizzativo unico e “ideale” che possa contenere e valorizzare la estrema eterogeneità sanitaria regionale e locale del nostro Paese, in termini di strutture oncologiche, di apparecchiature tecnologiche e di dimensione degli interventi e attività. Riteniamo più efficace un modello a carattere orizzontale e integrato, che parta dalla federazione delle strutture oncologiche più avanzate del Paese e prosegua con un processo continuo di cooptazione e definizione di standard operativi.

Un elemento centrale del nuovo modello organizzativo è rappresentato dai Molecular Tumor Boards (MTBs). I MTBs sono team multidisciplinari (medici, oncologo molecolare, genetista clinico, patologo molecolare, bioinformatico clinico, ed eventuali altre figure professionali coinvolte nel work-up decisionale diagnostico e terapeutico come data manager, farmacisti e infermieri di ricerca) disegnati per colmare l’enorme disparità tra conoscenza clinica e potenzialità della diagnostica molecolare nella pratica oncologica. Inoltre, alla luce delle potenzialità di queste informazioni, raccolte in maniera prospettica, è necessario prevedere la partecipazione di saperi lontani dalla medicina, come conoscenze legate alla fisica e alla ingegneria.

Il compito principale del MTB è la interpretazione del profilo genomico di un tumore e la raccomandazione, al medico curante, della migliore terapia per il paziente. Tale terapia è spesso somministrata nel contesto di clinical trials o di farmaci oncologici off-label (attivi su specifiche mutazioni genomiche ma non registrati e rimborsati per tali indicazioni). In un futuro sempre più immediato, il MTB si occuperà anche di nuove tecnologie di acquisizione dell’informazione genomica con un ricorso crescente alla biopsia liquida come metodologia capace di catturare l’evoluzione molecolare del tumore nel tempo, l’eterogeneità e i meccanismi di resistenza ai farmaci, di nuovi marcatori actionable (altre omiche, infiltrato immune, drug-screens in organoidi etc) e nuovi contesti di sperimentazione clinica. Esistono numerose pubblicazioni scientifiche sulla composizione e sulla modalità di funzionamento dei MTBs a livello internazionale, e white papers redatti da importanti organizzazioni oncologiche, compresa Alleanza Contro il Cancro (ACC), che potranno essere utilizzati come base di discussione per l’implementazione di una rete italiana di MTB.

Il MTB ha un approccio agnostico rispetto all’origine anatomica dei vari tipi tumorali, e svolge quindi un ruolo complementare a quello degli attuali Gruppi Oncologici Multidisciplinari (GOM) e Disease Management Teams (DMT), che sono invece centrati su specifiche patologie e non hanno competenze specifiche per la gestione e interpretazione dei dati mutazionali. In Italia sono operativi una decina di MTB, prevalentemente negli IRCCS della rete ACC, e numerosissimi GOM e DMT. È auspicabile che il nuovo modello organizzativo parta da una federazione dei MTB, GOMs e DMT esistenti. In sintesi, il MTB:

  1. Adotta linee di indirizzo omogenee nella identificazione dei pazienti a cui richiedere i test genomici e le caratteristiche delle piattaforme da utilizzare e propone la tipologia di indagine molecolare da eseguire nel caso specifico.
  2. Effettua la migliore interpretazione del risultato dei test, evitando la frequente distorsione che “una mutazione vale l’altra”.
  3. Suggerisce/Raccomanda decisioni terapeutiche omogenee, indipendentemente dalla porta di ingresso del paziente nella rete assistenziale oncologica.
  4. Effettua un controllo approfondito delle linee guida applicate e delle regole normative.
  5. Consente pari opportunità di accesso a terapie e studi clinici innovativi all’interno della stessa Istituzione e in tutta la Nazione.
  6. Mette in atto misure adeguate a raccogliere e quindi consultare prontamente una grande quantità di dati derivanti dalla «vita reale».
  7. Rispetta la misura del valore dei trattamenti, da utilizzare anche a fini regolatori e autorizzativi.

Come precedentemente sottolineato’introduzione di tecnologie di Next Generation Sequencing (NGS) nella pratica clinica consente l’analisi contemporanea di decine o centinaia di geni (pannelli genici) e, nell’immediato futuro, dell’intero esoma (Whole Exome Sequencing, WES; Whole Genome Sequencing, WGS). Una rappresentazione sintetica del quadro di diagnostica molecolare oncologica disponibile attualmente in Italia non è semplice, per la rapida e costante evoluzione della tecnologia e dei prodotti immessi sul mercato. Una discussione dettagliata delle opzioni tecnologiche e dei prodotti disponibili esula dallo scopo di questo documento. La complessità attuale del quadro complessivo rende indispensabili alcune osservazioni su ciò che è utile evitare:

  1. Creare dei MTB come organismi di mera attività burocratico-amministrativa, basata sull’assioma dell’efficacia di un determinato farmaco biologico in presenza di una mutazione nota.
  2. Limitare l’acquisizione delle informazioni raccolte dal MTB a informazioni derivate (presenza/assenza di metastasi, risposta alla terapia basata sul solo giudizio clinico, solo per citarne alcune), ma acquisire sempre dati sorgenti (immagini DICOM, immagini derivate da esami di anatomia-patologica, dati di laboratorio).
  3. Non consentire l’accesso diretto dei pazienti al MTB, senza che esso venga effettuato attraverso il coinvolgimento dell’oncologo di riferimento facente parte di un GOM o un DMT
  4. Utilizzare esclusivamente pannelli di mutazioni già note, basate sulla corrispondente disponibilità di farmaci, rinunciando ad acquisire quante più informazioni possibili dalla scansione del WES mediante NGS che permetterebbero di individuare anche le correlazioni tra vie di segnale responsabili, ad esempio, dei meccanismi di resistenza ai farmaci e non solo i possibili bersagli molecolari.
  5. Concentrare eccessivamente l’attenzione sulle sole alterazioni genomiche di cui sia già stata dimostrata la correlazione con l’attività di un determinato farmaco, limitando la possibilità di valutazione delle altre caratteristiche individuali del paziente (ad esempio, metabolismo farmaci, stili di vita, alimentazione) o alle interazioni con altri sistemi (ad esempio, DrugPin).

Piattaforma Nazionale Genomica

Un obiettivo cruciale è la condivisione di dati genomici uniformi mediante la creazione di una Piattaforma Nazionale Genomica IT. Ciò costituisce una priorità e una condizione pregiudiziale per sviluppare il “plusvalore” del progetto “Oncologia Mutazionale in Italia”. Questa piattaforma permetterà la produzione di nuove conoscenze e l’accesso dei pazienti alle terapie innovative, consentendo al contempo la valutazione dell’efficacia e dei costi e un maggiore governo della pratica clinica.

Una definizione delle caratteristiche e delle specifiche della Piattaforma Nazionale Genomica IT condivisa è essenziale per evitare la frammentazione delle procedure regionali o locali ed ottenere omogeneità nel trattamento dei dati e opportunità di analisi, tra cui:

  • accreditamento: accreditamento ed esperienza documentata nei settori dei Big Data in Healthcare, Clinical Research e E-Health, a livello nazionale ed europeo, della struttura “High Performance Computing” che ospita la Piattaforma;
  • carattere pubblico: con esperienza di attività e funzioni attribuite e svolte per conto di strutture ministeriali e regionali;
  • interoperabilità: per la acquisizione automatica dei dati e delle informazioni nelle varie strutture afferenti al progetto, senza creare ulteriore sovraccarico burocratico o ripetitività di trascrizione dati;
  • multilanguage: per l’interconnessione con le piattaforme genomiche a livello europeo e internazionale;
  • security: garanzie documentate di Digital preservation, tracking with audit trail, data center ISO-certified, disaster recovery and block chain;
  • privacy e GDPR: aderenza al GDPR, Data Protection Officer (DPO), Data Protection by default & by design, data breach, risk analysis & mitigation, pseudo anonymization ed encryption.

Esistono attualmente varie realtà in cui sono stati attivati database con estrazione di dati strutturati e non-strutturati secondo procedure di inter-operatività. La Piattaforma Nazionale condivisa non dovrà sostituire i sistemi informatici già disponibili, né creare un sistema aggiuntivo di centralizzazione dei dati, che rimarranno nella custodia dei Laboratori e delle Istituzioni che li hanno generati. La Piattaforma Nazionale dovrà affiancarsi alle Piattaforme locali e creare un sistema virtuale di condivisione dei dati genomici basato sulla interoperabilità.

Al fine di evitare una eccessiva frammentazione delle iniziative in questo delicato campo, abbiamo bisogno di:

  1. Normative regionali omogenee.
  2. Rimborsabilità dei test NGS richiesti dai MTB
  3. Accesso omogeneo a farmaci approvati per altre indicazioni nel caso di identificazione di mutazione actionable in presenza di solide evidenze scientifiche
  4. Accesso all’Osservatorio Nazionale degli Studi Clinici.
  5. Diversa valutazione della collaborazione inter-regionale per l’accesso di pazienti in studi clinici.
  6. Piattaforme di raccolta delle informazioni cliniche e di discussione interdisciplinare compatibili tra loro
  7. Strumenti di AI e di interpretazione dei dati basati su piattaforme innovative, come la network oncology.

Conclusione

L’implementazione della Oncologia Mutazionale rappresenta un processo complesso e articolato che ha molte implicazioni e diversi stakeholder. Vi sono implicazioni scientifiche, mediche e sanitarie, conseguenti alle necessità di un rapido trasferimento delle conoscenze nella pratica clinica e una definizione dell’efficacia e costo/ beneficio dei test genomici e delle nuove terapie. Vi sono poi implicazioni organizzative, conseguenti alle necessità di istituire e coordinare i Molecolar Tumor Board e i centri autorizzati dalle Regioni per l’esecuzione dei test NGS, e organizzare la raccolta dei dati nell’ambito di una Piattaforma Genomica IT condivisa. Occorre poi considerare il coinvolgimento di numerosi stakeholder, compresi gli ospedali e medici del SSN, gli oncologi medici, l’AIFA, le industrie farmaceutiche ed i pazienti.

Si rende quindi necessaria una fase sperimentale di avvio (fase pilota) per verificare in un gruppo selezionato di strutture (IRCCS e ospedali oncologici di eccellenza) la fattibilità e le criticità del progetto in modo da poi programmare una implementazione allargata a tutte le strutture oncologiche e le esigenze del Paese.

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12° Rapporto - Capitolo 4

Il Molecular Tumor Board e la piattaforma informatica condivisa: una possibilità per l’assistenza, un’opportunità per la ricerca, un diritto dei Pazienti